Репродуктивная Системе 5 Уровней

Не удивительно, что каждой пациентке, задумывающейся о своем здоровье, хочется хорошо разобраться, как устроен ее организм, как работает ее репродуктивная система – уникальный механизм, благодаря которому женщина познает счастье материнства. Поэтому в данной статье мы решили попытаться кратко ознакомить Вас со строением и функционированием женского организма .

Половые органы

Выделяют наружные и внутренние половые органы. К наружным относятся вульва (большие и малые половые губы, клитор, железы преддверия влагалища) и влагалище. К внутренним – матка и ее придатки – маточные трубы (яйцеводы или фаллопиевы трубы) и яичники.

Матка имеет грушевидную форму, состоит из тела и шейки; в свою очередь тело матки представлено тремя слоями:

  • внутренний – эндометрий – слизистая полости матки;
  • мышца матки – миометрий;
  • наружный — брюшина, покрывающая матку, — периметрий.

Полость матки имеет треугольную форму.

Маточные трубы представляют собой полую трубку, один ее конец открывается в полость матки, другой заканчивается фимбриями (бахромками), захватывающими и проталкивающими в полость трубы вышедшую из яичника во время овуляции яйцеклетку.

Яичники – парный орган овоидной формы, располагающийся справа и слева от матки. Каждый яичник имеет наружную оболочку (капсулу), внутреннюю ткань (строму) и фолликулы разной степени зрелости.

Функционирование репродуктивной системы

Выделяют 5 уровней регуляции репродуктивной системы:

  • Кора головного мозга — продуцирует нейромедиаторы – вещества, оказывающие непосредственное влияние на функционирование следующих уровней.
  • Гипоталамус – отдел в головном мозге, где синтезируются так называемые релизинг-гормоны, то есть гормоны, регулирующие выработку гормонов гипофиза.
  • Гипофиз – своеобразный отросток головного мозга, где вырабатываются гормоны, отвечающие за функционирование желез внутренней секреции и всего организма в целом. Именно там продуцируются гонадотропные гормоны — лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ),н а также пролактин, которые имеют непосредственное отношение к функционированию яичников.
  • Яичники. В них под действием гонадотропных гормонов происходит выработка и выделение эстрогенов (женских половых гормонов), андрогенов (мужских половых гормонов) и прогестерона. Андрогены также синтезируются в коре надпочечников .
  • Органы-мишени – это те органы, на которые оказывают влияние гормоны яичников и надпочечников. В первую очередь это матка, влагалище, вульва, молочные железы, а также кожа, волосы, кости, мышцы, мочевой пузырь.

Овариальный (яичниковый) цикл

Под действием ФСГ в яичниках начинает созревать доминантный фолликул, клетки которого продуцируют эстрадиол (самый активный эстроген в организме женщины). По достижении фолликулом размера около 2 см в диаметре гипофизом выбрасывается большое количество ЛГ. Происходит овуляция , то есть разрыв фолликула и выход яйцеклетки в брюшную полость. На месте лопнувшего фолликула формируется временное образование – желтое тело, которое функционирует 10-14 дней, а затем, при отсутствии беременности, погибает. В желтом теле вырабатывается прогестерон.

После овуляции и выхода яйцеклетки в брюшную полость бахромки маточной трубы ее подхватывают, проталкивают в полость маточной трубы, где яйцеклетка встречается со сперматозоидами, происходит оплодотворение. Оплодотворенная яйцеклетка в течение четырех дней продвигается по маточной трубе, попадает в полость матки, где находится в свободном состоянии еще три дня. На седьмой день после зачатия начинается ее погружение в эндометрий – имплантация. Если оплодотворения или имплантации не произошло, желтое тело перестает функционировать и приходит менструация. Если же наступила беременность, то основной гормон беременности – хорионический гонадотропин (ХГ) поддерживает функцию желтого тела, и менструации не будет.

Менструальный цикл

Под действием гормонов яичника происходят определенные изменения в эндометрии. В 1 фазу, когда созревает доминантный фолликул, под действием эстрадиола происходит пролиферация (рост) функционального слоя слизистой полости матки. Во 2 фазу под действием прогестерона происходит секреторная трансформация эндометрия – подготовка к возможной имплантации. При отсутствии беременности в результате снижения уровня прогестерона происходит отторжение эндометрия – менструация.

Продолжительность менструального цикла от 1 дня менструации до начала следующей — 28 + 7 дней (то есть от 21 до 35 дней). Менструальное кровотечение в норме длится 3-7 дней. Объем кровопотери за все дни менструации около 80 мл.

Все отклонения в сторону удлинения или укорочения менструации и менструального цикла являются поводом для обращения к врачу.

Всегда ли Вы беспрекословно доверяете назначению врачей/гинекологов?
Да, конечно, они же учились долго и много практиковались.
43.48%
Не всегда, проверяю отзывы на лекарства и советы в интернете и только потом начинаю лечение.
25.36%
Доверяю, но в спорных/сложных ситуациях консультируюсь с врачом, который имеют более высокую квалификацию и только потом приступаю.
31.16%
Проголосовало: 138

Запись к специалистам по телефону единого колл-центра: +7(495)636-29-46 (м. «Щукинская» и «Улица 1905 года»). Вы можете также записаться к врачу на нашем сайте, мы Вам перезвоним!

Яичники – парный орган овоидной формы, располагающийся справа и слева от матки. Каждый яичник имеет наружную оболочку (капсулу), внутреннюю ткань (строму) и фолликулы разной степени зрелости.

Все процессы, связанные с продолжением рода: созревание сперматозоидов и яйцеклеток, овуляция, подготовка матки к приему зародыша, поддержание беременности и роды, подчинены строгому контролю. Как он осуществляется?

Сигналы из внешней и внутренней среды поступают в головной мозг, в гипоталамус — высший центр регуляции органов кровообращения, дыхания, пищеварения, выделения и размножения. В гипоталамусе поступившая информация обрабатывается и, в зависимости от результата анализа, следует команда в расположенную поблизости эндокринную железу — гипофиз, который является непосредственным «начальником» всех эндокринных желез в организме (надпочечников, щитовидной, паращитовидной, вилочковой и половых желез). Свои команды гипоталамус передает в гипофиз с помощью специальных гормонов, которые, в зависимости от направленности их действия, называются рилизинг гормонами (от англ. release — «высвобождать») или ингибирующими гормонами (от лат. inhibeo — «сдерживать, останавливать»).

Для регуляции функции половых желез в гипофизе вырабатываются 3 гормона, которые называются гонадотропинами (греч. tropos — «направление»). Это: лютеинизирующий гормон (сокращенно ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и пролактин. Причем, ФСГ и ЛГ вырабатываются под стимулирующим влиянием гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), а выделение пролактина определяется повышением или понижением концентрации ингибирующего фактора. Несмотря на то, что эти гормоны по своему строению одинаковы у мужчин и женщин, работают они у представителей двух полов по-разному.

Регуляция репродуктивной функции у мужчин

ФСГ у мужчин необходим для нормального формирования, развития и функции семенных канальцев. ФСГ активно влияет на сперматогенез. ЛГ стимулирует выработку яичками андрогенов — мужских половых гормонов. Пролактин у мужчин потенцирует действие ФСГ и ЛГ, влияет на обменные процессы в яичках.

Важнейшим из андрогенов является гормон тестостерон. Без этого гормона невозможен нормальный сперматогенез. Кроме этого, тестостерон отвечает за нормальное формирование мужских половых органов, появление вторичных мужских признаков (оволосение, характерное мужское телосложение), а также влияет на половое поведение.

Секреция тестостерона осуществляется по принципу прямой и обратной связи: гипоталамус стимулирует выработку гонадотропинов гипофизом, под влиянием гонадотропинов повышается секреция тестостерона яичками — это пример прямой положительной связи. При достижении верхнего предела концентрации тестостерона в крови начинает действовать так называемая отрицательная обратная связь, т.е. тестостерон начинает тормозить секреторную активность гипоталамуса и гипофиза. Когда же концентрация тестостерона в крови опускается к нижнему пределу, гипоталамус через гипофиз снова стимулирует выработку тестостерона. Благодаря таким связям гипоталамус контролирует и регулирует все процессы, происходящие в половой сфере.

Регуляция репродуктивной функции у женщин

Гормональная регуляция в женском организме сложнее, чем в мужском. В организме женщины, в отличие от мужского, ежемесячно происходят циклические изменения, которые объединяются в одно понятие — менструальный цикл. Эти изменения затрагивают и яичники, в которых созревают яйцеклетки, и матку, в которой создаются условия для наступления беременности, и шейку матки, маточные трубы и молочные железы, и даже кожу и подкожную жировую клетчатку, в общем, все так называемые «органы-мишени».

Продолжительность менструального цикла в норме колеблется от 21 до 32-34 дней. Его началом (1-ым днем) считается начало кровотечения (менструации), которое обусловлено отторжением слизистого слоя матки (эндометрия). Продолжительность менструации (месячных) составляет 3-4 дня. Нормальный менструальный цикл должен быть регулярным.

Уже во время менструации начинает повышается уровень фолликулостимулирующего гормона. ФСГ стимулирует к росту сразу несколько фолликулов. Однако полной зрелости достигает, как правило, только один — доминантный фолликул. Перед овуляцией его диаметр увеличивается до 18-23 мм. Остальные, начавшие расти фолликулы, дегенерируют, то есть подвергаются обратному развитию. С первых дней менструального цикла постепенно увеличивается продукция гипофизом ЛГ. В середине менструального цикла происходит короткий выброс — пик секреции этого гормона в кровь. Под влиянием пика ЛГ в течение последующих 34-36 часов происходит окончательное созревание яйцеклетки, которое завершается разрывом фолликула и выходом яйцеклетки в брюшную полость, то есть овуляцией. По уровню ЛГ в крови или моче женщины можно довольно точно предсказать время овуляции. После овуляции под воздействием гонадотропинов из фолликула формируется желтое тело.

Пролактин поддерживает функцию желтого тела и отвечает за секрецию молока в молочных железах. При повышении его концентрации в яичниках тормозиться развитие фолликулов, может прекратиться овуляция.

ФСГ и ЛГ управляют секрецией половых гормонов в яичнике. Клетками растущего фолликула вырабатываются гормоны, называемые эстрогенами (от греч. oistrus — течка, состояние половой возбужденности у животных + genes — рождение, происхождение), основными из которых являются эстрадиол, эстриол и эстрон. Эстрогены определяют женский образ, влияют на развитие вторичных половых признаков. Под их воздействием развиваются молочные железы, происходит рост волос по женскому типу, формируется женское телосложение и тембр голоса.

У женщины в репродуктивном возрасте эстрогены ежемесячно готовят организм к возможной беременности. Во время менструации эндометрий — слизистая, выстилающая полость матки, резко истончается. Под влиянием все возрастающей продукции яичником эстрогенов эндометрий начинает пролиферировать, т.е. расти, утолщаться, в нем появляются железы, развиваются сосуды. Одновременно с этим эстрогены вызывают изменения в маточных трубах. Маточные трубы и реснички эпителия внутреннего слоя труб начинают определенным образом двигаться, способствуя току находящегося в них секрета от матки к ампулярному отделу маточной трубы, тем самым способствуя продвижению сперматозоидов в просвете трубы. Эстрогены снижают тонус мускулатуры шейки матки, в результате чего увеличивает диаметр шеечного канала. Его наружный зев начинает зиять. Под влиянием эстрогенов слизь в просвете канала разжижается и длинными нитями свисает во влагалище. Эти изменения наиболее выражены перед овуляцией, когда концентрация эстрогенов максимальная. Тем самым к моменту овуляции для сперматозоидов создаются самые благоприятные условия на пути к заветной яйцеклетке.

Главным гормоном желтого тела является прогестерон. Его иначе называют гормоном беременности. Продолжительность существования желтого тела будет зависеть от того, наступила беременность или нет. Под влиянием прогестерона железы эндометрия начинают активно вырабатывать и накапливать секрет, содержащий питательные вещества, необходимые для развития плодного яйца и эмбриона. После овуляции, под воздействием прогестерона, направление сокращений мускулатуры маточных труб и волнообразных движений реснитчатого эпителия меняется на противоположное направление, а именно — к матке. Так обеспечивается транспорт эмбриона в полость матки.

Если оплодотворение не произошло, то желтое тело, просуществовав около 2 недель, дегенерирует, и секреция прогестерона снижается до минимальной. Через 2-3 дня после падения уровня яичниковых гормонов приходит отторжение эндометрия, т.е. менструация, и начинается новый менструальный цикл.

Если же беременность наступает, желтое тело продолжает функционировать, говорят — оно «расцветает». Это происходит потому, что плодное яйцо выделяет в кровь матери специальный гормон, называемый хорионический (от греч. chorion — наружная оболочка плодного яйца) гонадотропин, который и стимулирует функциональную активность желтого тела. Так, сам зародыш влияет на материнский организм, стимулирует в нем процессы, обеспечивающие сохранение и развитие беременности.

Из сказанного выше легко и правильно заключить, что яичник — это мощная гормональная лаборатория. Конечно, тонкий механизм регуляции репродуктивных процессов может нарушаться, и тогда развивается недостаточность яичников. Она может проявляться в слабости, недостаточной гормональной активности фолликулов или желтого тела, что приводит к нарушению менструального цикла, бесплодию. При некоторых заболеваниях, например при поликистозе, яич-никовая лаборатория начинает вырабатывать мужские гормоны, что проявляется не только нарушением менструального цикла, но и появлением у женщины некоторых черт, свойственных мужчинам, например: рост волос на лице, огрубление голоса и др.

Гормональная регуляция в женском организме сложнее, чем в мужском. В организме женщины, в отличие от мужского, ежемесячно происходят циклические изменения, которые объединяются в одно понятие — менструальный цикл. Эти изменения затрагивают и яичники, в которых созревают яйцеклетки, и матку, в которой создаются условия для наступления беременности, и шейку матки, маточные трубы и молочные железы, и даже кожу и подкожную жировую клетчатку, в общем, все так называемые «органы-мишени».

1.1. Уровни регуляции. Органы мишени.

Репродуктивная система организована по иерархическому принципу, в ней выделяют 5 уровней, каждый из которых регулируется вышележащими структурами по механизму обратной связи.

Функциональная структура репродуктивной системы представлена на рис. 1.

Первый уровень репродуктивной системы — экстрагипоталамические церебральные структуры (кора головного мозга, гипокамп). Импульсы из внешней среды и интерорецепторов передаются через систему передатчиков нервных импульсов (нейротрансмиттеров) в нейросекреторные ядра гипоталамуса.

а) классические синаптические нейротрансмиттеры: аминокислоты (γ-аминомасляная кислота, глутамат натрия) и моноамины (ацетилхолин, серотонин, дофамин, норадреналин и др.);

б) морфиноподобные опиоидные нейропептиды: эндорфины, энкефалины, динорфины.

Второй уровень репродуктивной системы – гипофизарная зона гипоталамуса (аркуатные, вентро и дорсомедиальные ядра).

Нервные клетки этих ядер обладают нейросекреторной активностью, в них образуются нейропептиды (либерины, статины).

К нейропептидам относят группу гормонов, имеющих регулирующее значение для репродуктивной системы:

· гонадотропный рилизинг-гормон (ГнРГ);

· тиреотропный рилизинг-гормон (ТРГ);

· кортикотропный рилизинг-гормон (КРГ);

Секреция ГнРГ носит пульсирующий характер – примерно 1 импульс в час (цирхоральный ритм). Выделение ГнРГ регулируется по механизму обратной связи с эстрадиолом и прогестероном.

Опиоиды и катехоламины оказывают тормозящее влияние на выделение ГнРГ.

ГнРГ связывается со специфическими рецепторами на гонадотрофах гипофиза и стимулирует синтез и секрецию фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов. Секреция происходит прерывисто и синхронизирована с пульсирующим выделением ГнРГ из гипоталамуса.

Функциональная структура РС

Рис. 1. Функциональная структура репродуктивной системы. Нейротрансмиттеры (дофамин, норадреналин, серотонин; опиоидные пептиды; β-эндорфины, энкефалин); ОК – окситоцин; П – прогестерон; Э – эстрогены; А – андрогены; Р — релаксин; И – ингибин.

ТРГ – стимулирует выделение пролактина (ПРЛ). Дофамин тормозит выделение ПРЛ из лактотрофов гипофиза.

Третий уровень репродуктивной системы – гипофиз, точнее его передняя доля – аденогипофиз, в котором синтезируются гонадотропные гормоны:

· фолликулостимулирующий гормон (фоллитропин, ФСГ);

· лютеинизирующий гормон (лютропин, ЛГ);

По химической структуре ФСГ и ЛГ сходны, они оба являются гликопротеидами, состоят из α и β-субъединиц; α-субъединица – общая, β-субъединица варьирует и этим определяется специфичность действия каждого гормона.

Рецепторы ЛГ имеются в тека-клетках, а также в гранулезных, в зависимости от стадии зрелости фолликула. ЛГ стимулирует образование андрогенов (предшественников эстрогенов), способствует овуляции и стимулирует синтез прогестерона.

ПРЛ оказывает влияние на рост молочных желез, регулирует лактацию.

Четвертый уровень репродуктивной системы – яичники, в них происходят сложные процессы развития фолликулов и синтеза стероидов.

Яичниковый менструальный цикл делится на 3 фазы: фолликулярную, фазу овуляции и лютеиновую.

Фолликулярная, или пролиферативная, фаза цикла более вариабельна, чем лютеиновая. Длительность фазы от 10 до 14 дней. Фолликулярная фаза происходит под влиянием ФСГ.

Читайте также:  Может Ли Удлиниться Шейка Матки После Стационара

Фолликулогенез начинается в позднюю лютеиновую фазу предшествующего цикла и завершается созреванием фолликула и овуляцией.

Развитие фолликулов происходит по схеме: примордиальный – первичный (преантральный) – вторичный (антральный) – третичный (преовуляторный или граафов пузырек) (рис. 2).

Рис. 2. Этапы развития доминантного фолликула.

Овуляция наступает через 10-12 часов после пика ЛГ.

Прогестерон усиливает активность протеолитических энзимов, вместе с простагландином участвующих в разрыве стенок фолликула. Вызванный прогестероном пик ФСГ способствует выходу ооцита из фолликула путем превращения плазминогена в протеолитический энзим плазмин.

Лютеиновая фаза цикла происходит под влиянием ЛГ. Процесс развития желтого тела принято делить на 4 фазы: пролиферации, васкуляризации, расцвета и обратного развития.

Желтое тело синтезирует прогестерон и эстрогены. Пик прогестерона наблюдается на 3-й день после пика ЛГ. Прогестерон и эстрадиол в лютеиновую фазу секретируются эпизодически в корреляции с пульсовым выходом ЛГ.

Желтое тело очень быстро, на 9-11-й день после овуляции, уменьшается.

Регрессия желтого тела ведет к снижению уровней эстрадиола и прогестерона, что позволяет очень быстро восстановить секрецию ГнРГ и снять механизм обратной связи с гипофиза.

Увеличение ГнРГ дает превалирование ФСГ над ЛГ. Увеличение уровня ФСГ приводит к росту фолликулов с последующим выбором доминантного фолликула и начинается новый цикл.

Яичниковый стероидогенез всегда ЛГ зависим. По мере роста фолликула тека-клетки экспрессируют Р450 с 17-энзим, который образует из холестерола андрогены.

В гранулезных клетках фолликула под влиянием ароматаз андрогены превращаются в эстрогены (рис. 3).

Составной частью аутокринно-паракринного регулятора являются пептиды (ингибин, активин, фоллистатин), которые синтезируются гранулезными клетками в ответ на действие ФСГ и поступают в фолликулярную жидкость.

Ингибин подавляет секрецию ФСГ; активин стимулирует высвобождение ФСГ из гипофиза и усиливает действие ФСГ в яичнике; фоллистатин – подавляет активность ФСГ за счет связывания активина.

Рост и дифференцировка овариальных клеток находится под влиянием инсулиноподобных факторов роста (ИФР).

ИФР-1 воздействует на гранулезные клетки, вызывая увеличение циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), прогестерона, окситоцина, протеогликана и ингибина.

ИФР-1 действует на тека клетки, вызывая увеличение продукции андрогенов.

Тека-клетки, в свою очередь, продуцируют тумор-некротизирующий фактор (ТНФ) и эпидермальный фактор (ЭФР), которые регулирутся ФСГ.

ЭФР стимулирует пролиферацию гранулезных клеток.

ИФР-2 – основной фактор увеличения фолликулярной жидкости, в ней также обнаружены ИФР-1, ТНФ и ЭФР.

Нарушение паракринного и/или аутокринного регулирования овариальной функции, по-видимому, играет роль в нарушениях овуляции в формировании поликистозных яичников.

Пятым уровнем репродуктивной системы являются ткани-мишени: половые органы, молочные железы, волосянные фолликулы, и кожа, кости, жировая ткань.

Клетки названных тканей и органов содержат рецепторы половых гормонов.

В каждом цикле эндометрий проходит 3 фазы циклических изменений: менструальную (5±2 дня); пролиферацию (до момента овуляции) и секреторную (с момента овуляции (14±2 дня).

Первый день менструального кровотечения считается первым днем менструального цикла.

После менструации базальный слой эндометрия содержит эндометриальные железы и очень тонкий слой стромальных клеток – 1-2 мм. Под влиянием эстрогенов начинается быстрый рост желез стромы за счет митотического деления клеток. К концу пролиферативной стадии толщина эндометрия составляет 12-14 мм.

Через 48-72 часа после овуляции увеличенный уровень прогестерона превращает пролиферативную фазу развития эндометрия в секреторную.В секреторную фазу цикла эндометриальные железы образуют характерные гликогенсодержащие вакуоли.

На 6-7 день после овуляции секреторная активность желез эндометрия максимальна. Эта активность продолжается до 10-12-го дня после овуляции и затем резко снижается.

На 26-й день цикла начинаются дегенеративные изменения, которые завершаются менструальным кровотечением на 28-й день цикла.

Менструальный цикл – это повторяющееся выражение деятельности системы гипоталамус-гипофиз-яичники, вызванными ею структурными и функциональными изменениями репродуктивного тракта: матки, маточных труб, влагалища. Кульминация каждого цикла – менструальные кровотечения, первый день которого считается началом цикла (Yen S Jaffe R, 1998).

Целесообразно разделить менструальный цикл на яичниковый и маточный.

Нормальный менструальный цикл продолжительностью от 21 до 35 дней принято называть двухфазным. Наиболее часто продолжительность менструального цикла составляет 28 дней (нормопонирующий).

Все многообразие нарушений менструальной функции можно свести к следующим основным видам.

Папиллярные узоры пальцев рук — маркер спортивных способностей: дерматоглифические признаки формируются на 3-5 месяце беременности, не изменяются в течение жизни.

Опора деревянной одностоечной и способы укрепление угловых опор: Опоры ВЛ — конструкции, предназначен­ные для поддерживания проводов на необходимой высоте над землей, водой.

Общие условия выбора системы дренажа: Система дренажа выбирается в зависимости от характера защищаемого.

Рост и дифференцировка овариальных клеток находится под влиянием инсулиноподобных факторов роста (ИФР).

Физиология репродуктивной системы. Уровни регуляции.

Яичниковый и менструальный циклы.

Репродуктивная система человека — это функциональная саморегулирующаяся система, гибко приспосабливающаяся к изменению состояния внешней среды и самого организма.

Репродуктивная функция женщины сопряжена с беременностью и родами. Беременность может наступить только после созревания системы репродукции, которая включает в себя яичники и матку, а также регулирующие их деятельность механизмы нейрогуморально-гормональной системы.

Репродуктивный, или детородный, период — один из самых длитель­ных в жизни женщины. В связи с состоянием репродуктивной системы различают: внутриутробный период; период новорожденности (до 1 года); детства (до 7—8 лет); полового созревания — препубертатный (до 14 лет) и пубертатный (до 17 лет); детородный, или репродуктивный (до 40—45 лет). Далее наступает последняя менструация — менопауза (menos месяц, pauses —окончание), а затем следует постменопауза, связанная с постепен­ным увяданием организма. 2-3 года до менопаузы (пременопауза) и 2 года после нее (ранняя постменопауза) называют периодом перименопаузы. Пременопауза представляет собой переходный период, который ранее назывался климактерическим. В это время постепенно угасает функция яичников, наблюдается дисбаланс гормонов, участвующих в регуляции репродуктивной функции.

Выделение этих периодов жизни женщины в определенной мере услов­но, так как индивидуальные колебания чрезвычайно велики. Большое значение имеют национальность, условия жизни, особенности климата. Так, в южных районах препубертатный и пубертатный периоды, а также менопауза у женщин наступают раньше.

В физиологии общепринятым является принцип гомеостаза, сформулированный Клодом Бернаром. Согласно этому принципу, любой из показателей обмена веществ должен находиться в определенных и достаточно узких пределах, чтобы оставаться совместимым с жизнью. Примерами служат константы кислотно-основного состояния организма и газовый состав крови, функция эндокринных желез и обмен глюкозы и т.д.

Однако, изучая функционирование женской репродуктивной системы, всегда следует помнить, что ей свойственны постоянная изменчивость, цикличность протекающих процессов, а ее равновесие необычайно подвижно. Более того, в организме женщины циклически меняется не только состояние органов гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и органов-мишеней, но и функция эндокринных желез, вегетативная регуляция, водно-солевой обмен и др. В целом почти все системы органов женщины претерпевают более или менее глубокие изменения в связи с менструальным циклом.

В регуляции репродуктивной системы выделяют пять уровней, которые действуют по принципу прямой и обратной связи благодаря наличию во всех звеньях цепи рецепторов к половым и гонадотропным гормонам.

Первым (высшим) уровнем регуляции репродуктивной системы являются кора головного мозга, гипоталамус и экстрагипоталамические церебраль­ные структуры, лимбическая система, гиппокамп, миндалевидное тело.

О роли ЦНС в регуляции менструального цикла было известно до выде­ления гормонов и нейросекретов. Наблюдали прекращение менструаций при стрессах, при очень большом желании иметь беременность или при боязни забеременеть у женщин с неустойчивой психикой. В настоящее время в коре головного мозга, в гипоталамусе и экстрагипоталамических структурах выявлены специфические рецепторы к половым гормонам. Кроме того, в ответ на внешние и внутренние раздражители в коре и под­корковых структурах происходят синтез и выделение нейротрансмиттеров и нейропептидов, которые влияют прежде всего на гипоталамус, способс­твуя синтезу и выделению рилизинг-гормона.

Корой головного мозга выделяются эндогенные опиодные пептиды (ЭОП): энкефалины, эндорфины и динорфины. Эти субстанции обнару­живаются не только в различных структурах мозга и вегетативной нервной системы, но и в печени, легких, поджелудочной железе и других органах, а также в некоторых биологических жидкостях (плазма крови, содержимое фолликула). По современным представлениям, ЭОП оказывают воздейс­твие на гипоталамус.

К важнейшим нейротрансмиттерам, т.е. веществам-передатчикам, отно­сятся норадреналин, дофамин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), ацетилхолин, серотонин и мелатонин.

Церебральные нейротрансмиттеры регулируют выработку гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ); норадреналин, ацетилхолин и ГАМК сти­мулируют их выброс, а дофамин и серотонин оказывают противоположное действие.

Нейропептиды (эндогенные опоидные пептиды, кортикотропин-рилизинг фактор и галанин) также влияют на функцию гипоталамуса и на сбалансированность функционирования всех звеньев репродуктивной системы.

Вторым уровнем регуляции репродуктивной системы является гипота­ламус, в котором секретируются стимулирующие (либерины) и блокирую­щие (статины) нейрогормоны. Клетки, которые выделяют нейрогормоны, обладают свойствами как нейронов, так и эндокринных желез.

Гипоталамус секретирует ГнРГ, содержащие фолликулостимулирующий (РГФСГ — фоллиберин) и лютеинизирующий (РГЛГ — люлиберин) гормоны, которые воздействуют на гипофиз.

Рилизинг-гормон ЛГ (РГЛГ — люлиберин) выделен, синтезирован и подробно описан. Выделить и синтезировать рилизинг-фолликулостимулирующий гормон до настоящего времени не удалось.

Секреция ГнРГ генетически запрограммирована и носит пульсирующий (цирхоральный) характер: пики усиленной секреции гормона продолжитель­ностью несколько минут сменяются 1-3-часовыми интервалами относитель­но низкой секреторной активности. Частота и амплитуда секреции ГнРГ в преовуляторный период на фоне максимального выделения эстрадиола зна­чительно больше, чем в раннюю фолликулярную и лютеиновую фазы.

Деятельность гипоталамуса тесно связана с функцией гипофиза.

К третьему уровню регуляции относится передняя доля гипофиза (аде- ногипофиз), в котором синтезируются фолликулостимулирующий гор­мон, или фоллитропин (ФСГ); лютеинезирующий, или лютропин (ЛГ); пролактин (ПрЛ); адренокортикотропный (АКТГ); соматотропный (СТГ); тиреотропный или тиролиберин (ТТГ); ФСГ, ЛГ, ПрЛ воздействуют на яичник. ПрЛ стимулирует рост молочных желез и лактацию, контролирует секрецию прогестерона желтым телом путем активации образования в них рецепторов к ЛГ.

Синтез ПрЛ аденогипофизом находится под тоническим блокирующим контролем дофамина, или пролактинингибирующего фактора. Ингибиция синтеза ПрЛ прекращается во время беременности, лактации. Основным стимулятором синтеза ПрЛ является ТТГ, синтезируемый в гипоталамусе.

Остальные гормоны гипофиза влияют на соответствующие их названию железы внутренней секреции. Только при сбалансированном выделении каждого из гомонов гипофиза возможна нормальная функция репродук­тивной системы.

К четвертому уровню регуляции репродуктивной функции относятся периферические эндокринные органы (яичники, надпочечники, щито­видная железа). Основная роль принадлежит яичникам, а другие железы выполняют собственные специфические функции, одновременно подде­рживая нормальное функционирование репродуктивной системы.

Пятый уровень регуляции репродуктивной функции составляют чувс­твительные к колебаниям уровней половых стероидов внутренние и вне­шние отделы репродуктивной системы (матка, маточные трубы, слизистая оболочка влагалища), а также молочные железы. Наиболее выраженные циклические изменения происходят в эндометрии.

Цикличность системы, регулирующей репродуктивную функцию, определяется прямой и обратной связью между отдельными звеньями. Так, ФСГ, благодаря рецепторам в фолликулярных клетках яичника, стиму­лирует выработку эстрогенов (прямая связь). Эстрогены, накапливаясь в большом количестве, блокируют выработку ФСГ (обратная связь).

Во взаимодействии звеньев репродуктивной системы различают «длин­ную», «короткую» и «ультракороткую» петли. «Длинная» петля — воздействие через рецепторы гипоталамо-гипофизарной системы на выработку половых гормонов. «Короткая» петля определяет связь между гипофизом и гипоталаму­сом, «ультракороткая» петля — связь между гипоталамусом и нервными клет­ками, которые осуществляют локальную регуляцию с помощью нейротрансмиттеров, нейропептидов, нейромодуляторов и электрических стимулов.

Эта система, регулирующая репродуктивную функцию организма определяет двухфазные изменения в яичниках, матке и во всем организме женшины.

Отражением зрелости репродуктивной системы является установление менструального цикла.

Менструальный цикл подразумевает циклически повторяющиеся изме­нения во всем организме женщины, преимущественно в репродуктивной системе, внешним проявлением которых служат кровяные выделения из половых органов — менструации. На протяжении менструального цикла в яичниках происходит созревание яйцеклетки, а в случае оплодотворения — имплантация зародыша в подготовленную слизистую оболочку матки.

Менструации — повторяющиеся с определенным интервалом кровяные выделения из половых путей в течение репродуктивного периода. В норме менструации отсутствуют во время беременности и лактации.

Первая менструация (менархе) наступает в 10—12 лет до созревания яйцеклетки или она может быть следствием созревания ее. Следовательно, половой акт, произошедший до первой менструации, может привести к беременности. После менархе менструации либо сразу становятся регуляр­ными, либо в течение 1—1,5 лет наступают через 2-3 мес и только по про­шествии этого времени становятся регулярными.

Появление менструаций еще не свидетельствует о готовности организма к вынашиванию беременности. Если беременность наступила до 17 лет, то беременных относят к категории «юных» первородящих. Считают, что «юные первородящие» ни в физическом, ни тем более в психологическом плане не готовы к рождению и воспитанию ребенка. Женский организм полностью готов к родам в возрасте 17—18 лет.

Большинство акушеров 1-й день менструации принимают за 1-й день менструального цикла.

Продолжительность менструального цикла у 60% женщин составляет 28 дней. Эту величину принимают за основную, по отношению к ней принято рассчитывать длительность отдельных фаз цикла. Однако эта величина в норме может колебаться 28±7 дней (от 21 до 35 дней). Длительность менструации 3—7 дней, кровопотеря составляет 40-60 мл.

Созревание яйцеклетки в яичнике и секреторные преобразования эндометрия отражают циклические изменения в организме женщины — менструальный цикл, они и предопределяют возможность наступления беременности.

Менструальный цикл имеет две четкие фазы; 1-я фаза — фолликулиновая, 2-я — лютеиновая. В 1-ю фазу происходят рост фолликула (фолликулогенез) и созревание яйцеклетки, что приводит к овуляции — нарушению целостности фолликула и попаданию яйцеклетки в брюшную полость, во 2-ю, лютеиновую, фазу на месте разорвавшегося фолликула образуется желтое тело.

При рождении в яичниках девочки находится примерно 2 млн при- мордиальных фолликулов. Их основная масса претерпевает атретические изменения в течение всей жизни, и только очень небольшая часть проходит полный цикл развития от примордиального до зрелого с образованием в последуюшем желтого тела. Ко времени менархе в яичниках содержит­ся 200—400 тыс. примордиальных фолликулов. На протяжении одного менструального цикла развивается, как правило, только один фолликул с яйцеклеткой. Созревание большего числа фолликулов способствует много­плодной беременности.

В фолликулогенезе различают образование примордиального фоллику­ла, преантрального, антрального, доминантного.

Примордиальный фолликул представляет собой незрелую яйцеклетку, окруженную фолликулярным и гранулезным (зернистым) эпителием. Снаружи фолликула имеются соединительные тека-клетки вытянутой формы. В течение менструального цикла от 3 до 30 примордиальных фол­ликулов преобразуются в преантральные.

Преантральный, или первичный, фолликул больше примордиального из- за пролиферации гранулезного слоя. Яйцеклетка несколько увеличена и окружена блестящей оболочкой — zona pellicida.

Гранулезные клетки антрального, или вторичного, фолликула увеличи­ваются и продуцируют фолликулярную жидкость, которая, накапливаясь, образует полость яйцеклетки.

Доминантный (преовуляторный) фолликул выделяется к 8-му дню цикла из антральных фолликулов. Он самый крупный, диаметром до 20 мм. Доминантный фолликул имеет богато васкуляризированный слой гранулезных клеток и тека-клеток. Наряду с ростом доминантного фолликула созревает яйцеклетка (ооцит), в которой происходит мейоз. Образование доминантного фолликула сопровождается обратным разви­тием, или атрезией, остальных вступивших в развитие (рекрутированных) фолликулов.

Овуляция — разрыв созревшего доминантного фолликула и выход из него в брюшную полость яйцеклетки. Овуляция сопровождается кровотечением из разрушенных капилляров. После выхода яйцеклетки в полость фолликула быстро врастают образующиеся капилляры. Гранулезные клет­ки подвергаются лютеинизации: в них увеличивается объем цитоплазмы и появляются липидные включения — образуется желтое тело.

Желтое тело — транзиторное гормонально-активное образование, кото­рое вне зависимости от продолжительности менструального цикла функци­онирует в течение 14 дней. Если беременность не наступает, то желтое тело регрессирует, если же происходит оплодотворение, то оно прогресси­рует и достигает своего апогея.

Читайте также:  Подросток 11 Лет Мальчик Температура 35,5

Рост, созревание фолликула и образование желтого тела сопро­вождаются продуцированием поло­вых гормонов как гранулезными клетками фолликула, так и тека-клетками.

К половым стероидным гормо­нам яичника относятся эстрогены, прогестерон и андрогены. 90% этих гормонов находится в связанном состоянии, оставшиеся 10% дают биологический эффект.

Эстрогены подразделяются на три фракции различной актив­ности: эстрадиол, эстриол, эстрон. Наиболее активен эстрадиол, наименее — эстрон. Количество половых гормонов меняется на про­тяжении менструального цикла, что определяется активностью гранулезных клеток. По мере роста фолликула увеличивается синтез всех половых гомонов, но преимущественно эстроге­нов. В период от овуляции до начала менструации к эстрогенам присоеди­няется прогестерон, выделяемый клетками желтого тела. Андрогены выде­ляются в яичнике межуточными клетками и тека-клетками, их уровень на протяжении менструального цикла не меняется.

Таким образом, в фазу созревания фолликула происходит преимущес­твенно секреция эстрогенов, в фазу образования желтого тела — прогестерона. Половые гормоны, синтезируемые яичниками, влияют на ткани- и органы-мишени, содержащие рецепторы к ним: это половые орга­ны (матка, молочные железы), губчатое вещество костей, мозг, эндотелий и гладкие мышечные клетки сосудов, миокард, кожа и ее придатки (волося­ные фолликулы и сальные железы) и др.

В коже под влиянием эстрадиола и тестостерона активируется синтез коллагена, что способствует поддержанию ее эластичности. Повышенная сальность, акне, фолликулиты, пористость и избыточное оволосение ассо­циируются с усилением воздействия андрогенов.

В костях эстрогены, прогестерон и андрогены поддерживают нормаль­ное ремоделирование, предупреждая костную резорбцию.

Баланс эстрогенов и андрогенов предопределяет как активность метабо­лизма, так и распределение жировой ткани в организме.

Половые стероиды (прогестерон) заметно модулируют работу гипотала- мического центра терморегуляции.

С рецепторами к половым стероидам в ЦНС, в структурах гиппокампа, регулирующих эмоциональную сферу, а также в центрах, контролирую­щих вегетативные функции, связывают феномен «менструальной волны» в дни, предшествующие менструации. Этот феномен проявляется разбалансировкой процессов активации и торможения в коре мозга, колебаниями тонуса симпатической и парасимпатической систем (особенно заметно влияющих на функционирование сердечно-сосудистой системы), а вне­шне проявляется изменением настроения и некоторой раздражительнос­тью. У здоровых женщин эти изменения, однако, не выходят за физиоло­гические границы.

Помимо стероидных гормонов, яичники выделяют и другие биологи­чески активные соединения: простагландины, окситоцин, вазопрессин, релаксин, эпидермальный фактор роста (ЭФР), инсулиноподобные факто­ры роста (ИПФР-1 и ИПФР-2).

Полагают, что факторы роста способствуют пролиферации клеток гранулезы, росту и созреванию фолликула, селекции доминирующего фолликула.

В процессе овуляции определенную роль играют простагландины F2α и E2, а также содержащиеся в фолликулярной жидкости протеолитические ферменты, коллагеназа, окситоцин, релаксин. Овуляция тесно связана с увеличением (пиком) эстрогенов.

Циклическая секреция половых гормонов (эстрогены, прогестерон) приводит к двухфазным изменениям эндометрия, направленным на вос­приятие оплодотворенного плодного яйца.

ЦИКЛИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКЕ МАТКИ (ЭНДОМЕТРИИ). ПОДГОТОВКА К БЕРЕМЕННОСТИ

Слизистая оболочка матки во время менструации отторгается и впос­ледствии под влиянием эстрогенов проходит фазу пролиферации и под преимущественным воздействием прогестерона — фазу секреции. После отторжения функционального слоя эндометрия во время менструации тело матки изнутри покрыто тонким базальным слоем (1-2 мм). Железы узкие, прямые, короткие, выстланы низким цилиндрическим эпители­ем. Клетки функционального слоя образуются из клеток базального. Эти изменения осуществляются как в железах, так в строме функционального слоя эндометрия. В фазу пролиферации под влиянием эстрогенов увели­чивается высота эпителиальных клеток, эпителий из однорядного в начале пролиферации превращается к моменту овуляции в многорядный. Железы удлиняются и становятся извитыми. Возрастает число митозов. Строма слизистой оболочки становится отечной и разрыхляется, в ней увеличи­ваются ядра клеток и объем цитоплазмы. Толщина эндометрии достигает 8 мм. Эндометрий спосо­бен не только воспринимать влияние эстрогенов, но и синтезировать их путем превращения андростендиона и тестостерона с участием ароматазы. Подобный локальный путь образования эстрогенов усиливает их воздейс­твие на пролиферативный процесс.

В фазу секреции число рецепторов к эстрогенам в эндометрии снижается и пролиферация клеток эндометрия тормозится. Под влиянием прогесте­рона в клетках эндометрия появляются гликогенсодержащие вакуоли, в железах появляется секрет, который содержит гликоген, гликопротеиды, гликозамингликаны. В фазу секреции в функциональном слое определя­ется два слоя клеток: поверхностный, более компактный, и спонгиозный, имеющий губчатое строение.

На 6-7-й день после овуляции (20-21-й день менструального цикла) имеются наилучшие условия для имплантации оплодотворенной яйцек­летки. С 21-го дня менструального цикла наблюдается децидуальная реак­ция стромы эндометрия, напоминающая таковую при беременности. К 26-му дню децидуальная реакция (скопление клеток, богатых гликогеном) становится максимальной. Полагают, что эти клетки играют большую роль в инвазии трофобласта. Спиральные артерии в этот период менструально­го цикла значительно извиты. Приблизительно за 2 дня до менструации в строме эндометрия происходит скопление нейтрофилов, мигрирующих из кровяного русла.

Менструация, Под влиянием снижения содержания в крови половых гормонов возникают спазм спиральных артерий, ишемия и некроз эндо­метрия. В результате недостаточного снабжения кровью эндометрия высво­бождаются лизосомные протеазы, вновь наступает расширение сосудов, что приводит к отторжению некротизированной ткани функционального слоя с нарушением целостности стенок сосудов — менструации.

В наступлении менструации большую роль играют простагландины. Простагландин F2α оказывает сосудосуживаюшее действие на спиральные артерии, приводящее к ишемии эндометрия. Кроме того, простагландин F2α способствует сокращению миометрия, а следовательно, удалению отторгнутой слизистой оболочки матки. Увеличение выделения простагландинов во время менструации связывают с выделением лизосомами некоторых ферментов.

С самого начала менструации происходит регенерация клеточного состава эндометрия из базальных клеток, которая завершается к 4—5-му дню менструального цикла. Параллельно восстанавливается целостность разрушенных артериол, вен, капилляров.

Эндометрий способен синтезировать не только эстрогены, но пролактин.

У здоровой женщины на про­тяжении репродуктивного периода все циклы овуляторные, и всего происходит созревание 350-400 яйцеклеток.

Генеративная функция является проявлением овуляторного процесса и должна сохраняться с 15 до 45 лет. Становление и угасание репродуктивной системы происходит по одним и тем же механизмам, но в обратном порядке. Первоначально в периоде полового созревания появляются вторичные половые признаки как проявление стероидогенеза в яичниках. Затем появляются менструации, при этом сначала менструальный цикл — ановуляторный, затем появляются овуляторные циклы с недостаточностью лютеиновой фазы, и, наконец, устанавливается зрелый, репродуктивный тип функционирования всей системы. При выключении репродуктивной системы в зависимости от возраста или от разнообразных стрессорных агентов, сначала появляются овуляторные циклы с гипофункцией желтого тела, затем развивается ановуляция, и при тяжелом угнете­нии системы репродукции наступает аменорея.

В популяции здоровых женщин, имеющих регулярный менструальный цикл продолжительностью в 26-30 дней, число ановуляторных циклов минимально и составляет около 2,0%. В популяции женщин с вариабельным менструальным циклом (от 23 до 35 дней), увеличивается число циклов с недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ), а число ановуляторных циклов возрастает до 7,7%. Лабильность менструального цикла связана, прежде всего, с возрастом жен­щины и наиболее выражена в первые годы после менархе и в последние годы перед менопаузой. С возрастом продолжительность менструаль­ного цикла имеет тенденцию к укорочению.

Понятие «норма» – это такое состояние репродуктивной системы, которое подразумевает потенциальную возможность реализации генеративной функции. Определение «фертильный цикл» должно включать в себя наличие нормальных гормональных параметров крови, необходимых для функционирования всей репродуктивной системы. Нарушения в секреции гормонов менструального цикла выявляются при грубых поломках в репродуктивной системе. Нe существует абсолютной прямой корреляции между эндокринной и собственно репродуктивной функциями.

Яичниковый и менструальный циклы.

Нейрогуморальная регуляция репродуктивной системы

Репродукция, или воспроизводство, является важнейшей функцией женского организма. Репродуктивная система представлена внерепродуктивными органами (структуры ЦНС: аркуатные ядра гипоталамуса, гонадотрофы гипофиза) и репродуктивными органами (яичники и органы–мишени: матка, маточные трубы, влагалище). Эти структурные элементы системы связаны между собой информационными сигналами, позволяющими ей функционировать как единое целое. Система начинает активно функционировать в период половой зрелости, или репродуктивный период, который длится с 16–17 лет до 45 лет. В репродуктивной системе выделяют 5 уровней: I уровень – ткани–мишени, II – яичники, III – аденогипофиз, IV – гипоталамус и V –экстрагипоталамические церебральные структуры и кора головного мозга (рис. 5.1). Первый уровень репродуктивной системы – ткани–мишени – точки приложения действия половых стероидных гормонов. К ним относятся половые органы, молочные железы, волосяные фолликулы, кожа, кости, жировая ткань. Свободная молекула стероидного гормона проникает через клеточную мембрану, затем в ядро клетки и соединяется с белковым рецептором. Далее происходит взаимодействие комплекса гормон–рецептор с ядерной ДНК, синтез мРНК, транспорт мРНК в рибосомы и синтез специфического белка в цитоплазме клетки (рис. 5.2). Рецепторы обладают специфичностью к эстрадиолу, прогестерону, тестостерону. При действии стероидных гормонов на клетки–мишени происходит снижение числа рецепторов. Уменьшение содержания рецепторов стимулирует их новый синтез. Стероиды регулируют не только концентрацию своих собственных рецепторов: эстрогены стимулируют рецепторы прогестерона, а прогестерон, как правило, понижает концентрацию рецепторов эстрогенов в репродуктивном тракте.

Рис. 5.1. Уровни регуляции (I–V) репродуктивной системы. Нейтротрансмиттеры (дофамин, норадреналин, серотонин; опиоидные пептиды; ?–эндорфины, энкефалин); Ок – окситоцин; П – прогестерон; Э – эстрогены; А – андрогены; Р – релаксин; И – ингбин

Рис. 5.2. Механизм взаимодействия стероидного гормона и клетки–мишени

Рецепторы половых стероидных гормонов имеются в ЦНС. Они локализуются в перивентрикулярной области гипоталамуса, включая аркуатное ядро, и в передней доле гипофиза. Взаимодействуя с этими рецепторами, эстрадиол оказывает модулирующее действие на секрецию гонадолиберина и гонадотропных гормонов, осуществляя обратную связь.

Второй уровень репродуктивной системы – яичники. Здесь происходят процессы фолликулогенеза и синтеза стероидных гормонов.

Основная морфофункциональная единица яичника – фолликулярный комплекс. Ключевым элементом комплекса является овоцит. Предшественники овоцитов – овогонии, возникают из примордиальных герминативных клеток. Между 8–й и 13–й неделями внутриутробного развития овогонии превращаются в первичные овоциты.

У плода первичный овоцит окружен одним слоем веретенообразных клеток, являющихся предшественниками гранулезных. Они отделены от окружающей стромы базальной мембраной. Этот комплекс овоцита, окруженного клетками и базальной мембраной, называется примордиальным фолликулом (рис. 5.3). На 5–6–м месяце беременности веретенообразные клетки превращаются в кубовидные, которые начинают делиться и превращаются в гранулезные. Гранулезные клетки продуцируют мукополисахариды, окружающие овоцит прозрачной оболочкой (zona pellucida). Через нее проникают отростки гранулезных клеток к плазматической мембране овоцита, обеспечивая его информацией и питательными веществами (первичный фолликул). Когда слой фолликулярного эпителия, окружающего овоцит, утолщается до 8–10 рядов клеток, формируется вторичный (преантральный) фолликул. Веретенообразные клетки стромы, окружающие фолликул, превращаются в тека–клетки.

Когда размер первичного фолликула достигает 100–200 мкм, среди гранулезных клеток появляются скопления жидкости и образуется третичный фолликул. Постепенно скопления жидкости сливаются и образуют полость фолликула (antrum), после формирования которой фолликул превращается в зрелый (полостной, или граафов фолликул). В полостном (антральном) фолликуле происходит дальнейшее нарастание числа рядов фолликулярного эпителия, образующего гранулезную оболочку. Текальная оболочка делится на наружную и внутреннюю. Овоцит, окруженный 2–3 слоями гранулезных клеток в виде лучистого венца, отодвигается к периферии фолликула, образуя яйценосный бугорок. Клетки бугорка контактируют с гранулезными клетками, окружающими полость фолликула.

Рис. 5.3 Этапы развития фолликула: а – примордиальный фолликул; б – преантральный фолликул; в – антральный фолликул; г – преовуляторный фолликул; 1 – ооцит; 2 – клетки гранулезы; 3 – тека–клетки; 4 – базальная мембрана

Рост неактивных примордиальных фолликулов до ранней предполостной стадии не зависит от действия гонадотропинов, но дальнейший их рост и развитие контролируются ФСГ и ЛГ. До менархе не происходит полного созревания фолликулов: не достигнув предовуляторной стадии, они подвергаются атрезии. Если при рождении девочки в яичниках имеется 2–4 млн примордиальных фолликулов, то к менархе остается около 200– 400 тысяч, а за весь репродуктивный период женщины овулирует только 400–500 фолликулов. С наступлением менархе в яичниках начинаются циклические изменения (яичниковый цикл).

Фолликулогенез (развитие фолликулов) условно включает рост и дифференцировку примордиальных фолликулов до преантральных (около 120 дней), базальный рост преантральных фолликулов до стадии малых антральных диаметром 1–2 мм (около 65 дней), выбор когорты (группы) малых антральных фолликулов, их рост, селекцию и созревание доминантного фолликула (около 20 дней). Таким образом, фолликулогенез не ограничивается одним яичниковым циклом и в среднем занимает от 85 до 200 дней.

Яичниковый цикл состоит из трех фаз: фолликулярной, овуляции и лютеиновой.

В фолликулярную фазу рост фолликулов и синтез в них гормонов происходят при координированном действии гонадотропинов и местных яичниковых факторов (рис. 5.4). На фоне регресса желтого тела, примерно за 1 день до менструации, в ответ на спад гормонов повышается уровень ФСГ. Это является стимулом для рекрутирования группы растущих фолликулов. В раннюю фолликулярную фазу (1–4–й день цикла) ФСГ стимулирует рост группы малых антральных фолликулов, повышает активность ароматаз в гранулезных клетках, что ведет к увеличению продукции эстрогенов и ингибина. Эстрогены повышают чувствительность клеток гранулезы к ФСГ. К середине фолликулярной фазы (5–7–й дни) из группы растущих фолликулов происходит отбор доминантного фолликула, предназначенного к овуляции. Доминантным становится фолликул наибольшего диаметра, с наибольшим числом клеток гранулезы и рецепторов ФСГ.

В позднюю фолликулярную фазу (8–12–й дни) подъем уровня эстрогенов, образующихся в доминантном фолликуле, приводит к подавлению секреции ФСГ по механизму обратной связи. Это ведет к торможению роста и атрезии остальных фолликулов. Механизм атрезии, по–видимому, связан с апоптозом.

Рис. 5.4. Развитие овулирующего (доминантного) фолликула

Рост доминантного фолликула и способность его синтезировать эстрогены в условиях снижения уровня ФСГ сохраняются благодаря переходу с ФСГ–зависимого на ЛГ– и ФСГ–зависимый рост и включению местных яичниковых регуляторных механизмов: аутокринного (стимуляция эстрогенами синтеза собственных рецепторов) и паракринного (увеличение количества гранулезных клеток и, тем самым, числа рецепторов ФСГ вследствие прямого митогенного действия эстрогенов). Таким образом, ФСГ и эстрогены, действуя синергично, стимулируют рост доминантного фолликула.

В доминантном фолликуле к 9–му дню цикла резко увеличивается васкуляризация тека–клеток. Это обеспечивает усиленное поступление в доминантный фолликул гонадотропинов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), необходимых для синтеза половых стероидов. Кроме того, в предовуляторный период ФСГ и эстрогены стимулируют образование рецепторов ЛГ в гранулезных клетках. С этого момента начинается процесс их лютеинизации и переключение стероидогенеза с эстрогенов на прогестины. Эти процессы происходят в предовуляторном фолликуле непосредственно до и в течение всего периода (48 ч) овуляторного выброса гонадотропинов. Овуляторный пик секреции ЛГ и ФСГ по времени связан с пиком секреции эстрогенов и быстрым увеличением уровня прогестерона.

Когда диаметр предовуляторного фолликула достигает 20– 21 мм, в фолликулярной жидкости, объем которой увеличивается в 100 раз, нарастает осмотическое давление за счет деполимеризации полисахаридов. Клетки в области лучистого венца разрыхляются, увеличиваются межклеточные пространства. На вершине предовуляторного фолликула формируется небольшая бессосудистая зона–стигма. Стенка в этой зоне представлена одним рядом клеток гранулезы, которые прилежат непосредственно к поверхностному эпителию яичника. Здесь происходит разрыв фолликула во время овуляции. В предовуляторном фолликуле возобновляется мейоз, необходимый для созревания овоцита.

Устранение механизма обратной связи со стороны половых стероидов вызывает реактивацию гипоталамо–гипофизарной системы, что дает начало отбору новой когорты фолликулов, которые продолжат развитие в следующем цикле.

Секреторная функция яичников заключается в синтезе половых стероидных гормонов: эстрогенов, андрогенов, прогестерона. Стероидпродуцирующими тканями яичников являются клетки гранулезы, выстилающие полость фолликула, клетки внутренней теки и строма.

В синтезе эстрогенов синергично участвуют клетки гранулезы и теки, имеющие на своей поверхности рецепторы ФСГ и ЛГ (рис. 5.5). Клетки внутренней теки и в значительно меньшей степени строма являются источниками андрогенов. Прогестерон синтезируется в тека–клетках и клетках гранулезы фолликула. В желтом теле прогестерон продуцируют гранулезолютеиновые клетки, а эстрогены – тека–лютеиновые.

Читайте также:  Supra Vit Витамин С Energy Можно Ли Беременным

Рис. 5.5. Клетки фолликула, участвующие в стероидогенезе: 1 – яичниковая артерия; 2 – тека–клетки; 3 – клетки гранулезы; 4 – базальная мембрана; 5 – яичниковая вена, А+Т – андростендион и тестостерон, образующиеся в клетках теки; Е2 – эстрадиол, ароматизирующийся из андрогенов в гранулезе фолликула

Основными классическими фракциями эстрогенов являются эстрон (Е1), 17р–эстрадиол (Е2) и эстриол (Е3). Наиболее активным эстрогеном является Е2: 95% его от общего пула стероидов синтезируется доминантным фолликулом. Около 10% Е2 ароматизируется из тестостерона вне яичника. В раннюю фолликулярную фазу секретируется 60–100 мкг Е2, к моменту овуляции – 400–900 мкг, в лютеиновую фазу – 270 мкг в сутки. Только половина образующегося Е1 секретируется яичником, вторая его половина ароматизируется в Е2. Кроме того, Е1 может образовываться из андростендиона путем ароматизации вне яичника, Е3 в отсутствие беременности рассматривают как метаболит Е1 и Е2.

Рис. 5.6. Схема синтеза половых стероидных гормонов в яичнике

В фолликулярную фазу в яичнике образуется около 2 мг/сут прогестерона, в предовуляторный период – 4 мг/сут и в лютеиновую фазу – 25 мг/сут.

Андрогены представлены в яичнике, главным образом, андростендионом и тестостероном. В яичнике образуется около 1,5 мг/сут андростендиона, из него образуется 0,15 мг тестостерона. Около 15% тестостерона ароматизируется в дегидротестостерон (75 мкг/сут), который является наиболее активным внутриклеточным андрогеном сальных желез и волосяных фолликулов у женщин. Предшественники тестостерона – дегидроэпиандростерон (ДЭА) и дегидроэпиандростерон–сульфат (ДЭА–С) образуются преимущественно в коре надпочечников.

Основная масса стероидных гормонов (80%) находится в крови и транспортируется в связанном состоянии со специфическими белками – стероидсвязывающими глобулинами и неспецифическими транспортными системами – альбумином, эритроцитами. Связанные стероиды биологически неактивны. Эстрадиол и тестостерон соединяются с ?–глобулином, связывающим половые стероидные гормоны. Он синтезируется в печени под контролем Е2, тестостерона и инсулина. Его сродство к Е2 в 5 раз ниже, чем к тестостерону, и еще ниже к прогестерону. Известно два прогестеронсвязывающих глобулина. Около 10% стероидов связывается с альбумином. Сродство стероидов к альбумину снижается на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов. Почти 20% стероидных гормонов связывается с эритроцитами, причем они могут взаимодействовать как с мембраной, так и с участками, находящимися внутри эритроцита. Метаболизм половых стероидных гормонов происходит в печени. Обмен эстрогенов протекает по схеме: эстрадиол – эстрон – эстриол – нестероидные продукты. Все три фракции эстрогенов с помощью печеночных ферментов присоединяют глюкуроновую или сульфатную группу и становятся водорастворимыми. Образовавшиеся глюкурониды и сульфаты поступают в желчь, а с ней в кишечник. В нем часть эстрогенов реабсорбируется, а часть выделяется с калом. Основное количество эстрогенов (около 50–70%) выделяется с мочой. Главный метаболит прогестерона – прегнандиол, после соединения с глюкуроновой кислотой выделяется из организма с мочой. Продуктами обмена андрогенов являются 17–кетостероиды (17–КС). Фракции 17–КС яичникового происхождения представлены андростероном, эпиандростероном и этиохоланолоном. Основная их часть (65–70%) выделяется с мочой.

Кроме основных стероидных гормонов в гранулезных клетках фолликулов образуется белковый гормон ингибин, тормозящий выделение ФСГ гипофизом. Из венозной крови яичников женщин выделен фолликулярный протеин, ингибирующий ароматазу. Он предупреждает увеличение яичников в ответ на стимуляцию гонадотропинами. Количество его увеличивается по мере роста фолликула. В фолликулярной жидкости обнаружен ингибитор созревания овоцита, который, по–видимому, синтезируется гранулезными клетками яйценосного холмика. Его действию на овоцит препятствует ЛГ. Имеются данные о присутствии в малый фолликулах ингибитора, а в больших – стимулятора лютеинизации гранулезных и тека–клеток. В фолликулярной жидкости, желтом теле, матке и маточных трубах обнаружен окситоцин. В яичнике он оказывает лютеолитическое действие, способствуя регрессу желтого тела, блокирует секрецию прогестерона, вызывает высвобождение ПГФ2а. Важная роль в стимуляции синтеза простагландинов в предовуляторном фолликуле принадлежит ЛГ. ПГФ2а вместе с окситоцином участвует в овуляции путем усиления сократительной активности контрактильных элементов внутренней теки и в регрессе желтого тела. В желтом теле в небольших количествах образуется релаксин. Концентрация его велика в желтом теле при беременности. Релаксин способствует овуляции и оказывает токолитическое действие на миометрий, вызывает релаксацию связочного аппарата межлобкового сочленения. В желтом теле из прогестерона под влиянием фермента 21–гидроксилазы почечного происхождения может образовываться дезоксикортикостерон. Этот сильный минералокортикоид может играть значительную роль в регуляции водно–минерального баланса и сосудистого тонуса во время лютеиновой фазы цикла.

Получены данные, что на процесс фолликулогенеза и синтеза стероидных гормонов влияют некоторые факторы роста: инсулиноподобные факторы роста–1 и 2 (ИПФР–1 и ИПФР–2), эпидермальный фактор роста (ЭФР), трансформирующие факторы роста–а и –Р (ТФР–а и –Р), сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР). ИПФР синтезируются в печени и в гранулезных клетках растущего фолликула под влиянием соматотропного гормона (СТГ). ИПФР–1 участвует в синтезе эстрадиола, но под влиянием инсулина ИПФР–1 может усиливать синтез андрогенов в тека–клетках и интерстициальной ткани яичника. ЭФР активно влияет на клеточную пролиферацию, способен тормозить синтез стероидов в яичнике. ТФР–а и –Р оказывают непосредственное влияние на процессы, происходящие в гранулезных клетках, связанные с ростом и созреванием фолликулов. СЭФР усиливает проницаемость сосудов, обладает мощным митогенным эффектом и обеспечивает функциональную активность гранулезных клеток предовуляторного фолликула. Протеины с активностью факторов роста модулируют как амплитуду, так и скорость ответа фолликула на действие ЛГ и ФСГ. Изучается роль цитокинов (интерлейкинов –1 и –6) в стероидогенезе, пролиферации и лютеинизации гранулезных клеток, неоваскуляризации развивающихся фолликулов. Они действуют пара– и аутокринно, влияя на внутрияичниковые процессы.

Третий уровень регуляции представлен передней долей гипофиза – аденогипофизом, секретирующим гонадотропные гормоны (ГТ): фолликулостимулирующий гормон (ФСГ, или фоллитропин), лютеинизирующий гормон (ЛГ, или лютропин) и пролактин (ПРЛ). ФСГ и ЛГ являются гликопротеинами и секретируются базофильными клетками – гонадотрофами. Гонадотрофы человека гетерогенны: одни содержат ЛГ, другие – ФСГ, третьи – оба ГТ.

Пролактин является полипептидом и секретируется ацидофильными клетками – лактотрофами. По химическому строению и биологическим свойствам ПРЛ наиболее близок к СТГ и плацентарному лактогену. Основную роль в регуляции репродуктивной функции отводят низкомолекулярной форме ПРЛ.

Секреция ГТ контролируется ЦНС посредством гипоталамических нейропептидов и трансмиттеров, поступающих по портальной системе в переднюю долю гипофиза, и механизмом обратной связи со стороны стероидных гормонов и ингибина яичников. В ответ на каждый импульс выброса ГТ гипоталамусом идет пульсирующий выброс ФСГ и ЛГ. Частота и амплитуда импульсов ГТ изменяется в соответствии с фазой менструального цикла. В фолликулярную фазу пульсация ЛГ высокочастотная (периодичность импульсов – 60–120 мин) и низкоамплитудная. Она сохраняется на таком уровне до предовуляторного периода, когда выброс ЛГ становится высокоамплитудным. После овуляции и образования желтого тела частота импульсов ЛГ снижается до 4–часовых и более интервалов, а их амплитуда увеличивается в 2 раза по сравнению с ранней фолликулярной фазой. Пульсация ФСГ менее выражена, чем ЛГ.

Циклическое выделение гонадотропинов в репродуктивном периоде жизни женщины определяется действием гормонов яичника на гипофиз и/или гипоталамус (рис. 5.7). По мере увеличения секреции Е2 доминантным фолликулом усиливается торможение секреторной функции аденогипофиза по механизму отрицательной обратной связи. При достижении критического уровня Е2 (около 300 нг/мл) проявляется его кратковременный стимулирующий эффект на секрецию ГТ, обусловливающий пиковый выброс ЛГ и в меньшей степени ФСГ по механизму положительной обратной связи и последующую овуляцию. После образования желтого тела проявляется совместный угнетающий эффект Е2 и прогестерона на секрецию ГТ. По мере снижения секреторной функции желтого тела в поздней лютеиновой фазе возобновляется высокочастотная импульсная секреция ГТ и уровень их постепенно возрастает вплоть до наступления следующего цикла.

Рис. 5.7. Динамика секреции гонадотропинов и гормонов яичника в менструальном цикле:ПГ – прогестерон, Е2 – эстрадиол, ФСГ – фолликулостимулирующий гормон, ЛГ – лютеинизирующий гормон

Местом приложения тормозящего обратного эффекта Е2 является аденогипофиз, а прогестерона – аркуатные ядра гипоталамуса. Малые количества прогестерона (предовуляторная секреция) стимулируют высвобождение гонадотропинов на уровне гипофиза (механизм положительной обратной связи). Е2 снижает амплитуду импульсов ГТ, а прогестерон – их частоту.

Ритм секреции ПРЛ также меняется в течение менструального цикла. Его уровень имеет тенденцию к увеличению в середине цикла и в лютеиновой фазе. Это связано с возрастанием не частоты, а амплитуды импульсов. Механизмы, индуцирующие пульсирующую секрецию ПРЛ, пока неясны. Они исходят не из гипоталамуса, а из гипофиза.

Между гонадотрофами и пролактотрофами имеются межклеточные связи. Поэтому возможен вариант обратного влияния, т.е. изменение активности гонадотрофов при изменении секреции ПРЛ (например, снижение секреции ГТ при гиперпролактинемии).

Основными регуляторами секреции ПРЛ являются пролактолиберин и пролактостатин.

Синтез и секреция ПРЛ возможны в эндометрии, плаценте, эпителиальных клетках тонкой кишки, раковых клетках легких и почек.

Органами–мишенями для ГТ являются яичники. Рецепторы ФСГ и ЛГ локализуются на клеточной мембране. После связывания гормона с мембранным рецептором в клетке–мишени происходит активация аденилатциклазы (1–й посредник), что приводит к образованию из АТФ цАМФ (внутриклеточный переносчик сигнала – 2–й посредник), а цАМФ активирует протеинкиназу, катализирующую фосфорилирование регуляторных клеточных белков.

Пролактин после связывания с рецептором не активирует аденилатциклазу, его внутриклеточный посредник пока неизвестен.

Четвертый уровень репродуктивной системы представлен гипофизотропной зоной гипоталамуса, представляющей собой скопление нейронов в виде ядер вентро–, дорсомедиального и аркуатного. В гипоталамусе присутствуют два типа нейронов – крупноклеточные и мелкоклеточные. Тела крупноклеточных нейронов находятся в супраоптическом и паравентрикулярных ядрах, а их аксоны идут к срединному возвышению, вниз по ножке гипофиза к терминалям в задний доле гипофиза. Эти нейроны синтезируют и секретируют окситоцин и вазопрессин. Тела мелкоклеточных нейронов образуют скопления во многих гипоталамических ядрах. Они синтезируют нейрогормоны, которые стимулируют (либерины) или ингибируют (статины) выделение соответствующих тропных гормонов аденогипофиза. Либерины и статины по аксонам этих клеток поступают в терминали, находящиеся в срединном возвышении. Срединное возвышение является составной частью нейрогипофиза и представляет собой переход основания гипоталамуса в ножку гипофиза. Здесь содержится значительное количество терминалей гипоталамических и экстрагипоталамических нейронов, происходит перекрест нервных и гуморальных сигналов. Трансформация сигналов осуществляется благодаря связи терминалей секретирующих нейронов с капиллярами гипоталамо–гипофизарной портальной системы, а также через специфические клетки танициты, выстилающие дно 3–го желудочка.

Либерины и статины проникают в капилляры гипоталамо–гипофизарной портальной системы и переносятся в переднюю долю гипофиза. Кроме основного направления кровотока вниз по ножке гипофиза небольшой объем крови может поступать вверх по ножке, что важно для осуществления механизма обратной связи между гипофизом и гипоталамусом.

Выделен и хорошо изучен ЛГ–рилизинг–гормон (ЛГ–РГ, или люлиберин). Он представляет собой декапептид. Поскольку ЛГ–РГ способен стимулировать образование и выделение ЛГ и ФСГ, он получил название гонадолиберина (ГЛ). ЛГ–РГ у приматов и человека образуется в аркуатных ядрах медиобазального гипоталамуса, получивших название аркуатного осциллятора, так как секреция ЛГ–РГ генетически запрограммирована в определенном пульсирующем ритме с частотой примерно один раз в час. Этот ритм получил название цирхорального. Цирхоральный ритм выделения ЛГ–РГ формируется в пубертатном возрасте и является показателем зрелости нейросекреторных структур гипоталамуса. Считают, что в функции репродуктивной системы восстановление пульсирующего ритма ЛГ–РГ играет только пермиссивную (запускающую) роль, т.е. пульсирующая секреция ГЛ необходима лишь для индукции секреции ЛГ и ФСГ, а циклические изменения содержания ГТ в течение менструального цикла обеспечиваются механизмом обратной связи со стороны гормонов яичника.

Гонадолиберин стимулирует синтез и высвобождение гонадотропинов из депо в аденогипофизе после связывания со специфическими рецепторами на клеточной мембране гонадотрофов, что приводит к активации аденилатциклазы, образованию цАМФ и последующей стимуляции внутриклеточной системы Са 2+ – кальмодулин.

Секреция ГЛ контролируется нейромедиаторами (нейротрансмиттерами) и простагландинами. Последнее подтверждается отсутствием пика секреции ЛГ и овуляции при использовании индометацина, подавляющего синтез простагландинов.

Регуляция секреции пролактина осуществляется, главным образом, пролактинингибирующим фактором (ПИФ), роль которого выполняет дофамин (ДА). Он вырабатывается дофаминергическими структурами в области срединного возвышения и по нейронам тубероинфундибулярной системы поступает в портальную сосудистую сеть. Дофамин тормозит выделение ПРЛ из лактотрофов гипофиза, а его антагонисты (резерпин, аминазин, метилдофа и др.) вызывают усиление выделения ПРЛ.

Выделить и установить структуру пролактолиберина не удалось. Однако известно, что при определенных условиях стимулировать выделение ПРЛ могут эстрогены, серотонин, гистамин, ?–аминомасляная кислота (ГАМК), тиреотропный гормон (ТТГ), ?–эндорфин, энкефалин (ЭНК), вазоинтестинальный полипептид. Физиологическими стимулами секреции ПРЛ являются сон, физическая активность, стресс, гипогликемия, раздражение соска молочной железы, половой акт, эстрогены.

Пятый уровень регуляции репродуктивной системы осуществляется на уровне коры головного мозга и экстрагипоталамических церебральных структур, воспринимающих импульсы из внешней среды, и интерорецепторов. Они передают импульсы через систему нейротрансмиттеров (НТ) в нейросекреторные ядра гипоталамуса по афферентным путям, которые подразделяются на восходящие и нисходящие. Восходящие пути к гипоталамусу идут из групп норадреналиновых, серотониновых и дофаминовых нейронов, рассеянных в акведуктном и перивентрикулярном сером веществе. Нисходящие пути идут от миндального ядра, гиппокампа, лимбической системы, сетчатки глаза. НТ являются основным связующим звеном между ЦНС и эндокринной системой и обеспечивают их единство в организме.

Классическими НТ являются катехоламины норадреналин (НА) и дофамин (ДА), ацетилхолин, ГАМК, серотонин, гистамин, морфиноподобные опиоидные нейропептиды. В качестве нейромедиаторов могут выступать ?–аминомасляная кислота (ГАМК) и катехолэстрогены.

Дофамину, норадреналину и серотонину принадлежит ведущая роль в контроле секреции гонадолиберина (ГЛ). Норадреналин стимулирует овуляторный выброс ГЛ, дофамин понижает цирхоральную секрецию ЛГ, серотонин опосредует тормозящее влияние на циклический выброс ГЛ.

Эндогенные опиоидные пептиды (ЭОП) образуются в результате расщепления предшественников, дающих начало 3 группам ЭОП: эндорфинам (ЭНД), энкефалинам (ЭНК) и динорфинам (ДИН). ?–ЭНД образуется при расщеплении проопиомеланокортина, в молекуле которого еще содержатся ?–липотропин, ?–, ?– и ?–меланоцитостимулирующий гормон и АКТГ. Предшественником ЭНК является препроэнкефалин, ДИН – препродинорфин.

Эндогенные опиоиды снижают частоту и амплитуду выброса ГЛ, что сопровождается снижением тонической секреции гонадотропинов, а также блокируют овуляторный выброс ФСГ и ЛГ; ?–ЭНД, ЭНК и их аналоги могут усиливать выброс ПРЛ путем стимуляции выделения серотонина и торможения освобождения ДА.

Имеются сведения об участии в регуляции гипоталамо–гипофизарной активности катехолэстрогенов (КЭ) – естественных производных эстрогенов. Они имеют структурное сходство как с эстрогенами, так и с катехоламинами и могут взаимодействовать с рецепторами катехоламинов и эстрогенов. Это позволяет рассматривать их в качестве модуляторов функциональной активности гипоталамуса.

В регуляции функции репродуктивной системы основными являются пульсирующая секреция ГЛ в нейронах гипоталамуса и регуляция выброса ЛГ и ФСГ эстрадиолом по механизму отрицательной и положительной обратной связи. На фоне фиксированных (цирхоральных) импульсов ГЛ у приматов и человека именно яичник играет роль биологических часов, а эстрадиол является основным гормоном, участвующим в обеспечении функциональных связей между звеньями репродуктивной системы.

Фолликулогенез (развитие фолликулов) условно включает рост и дифференцировку примордиальных фолликулов до преантральных (около 120 дней), базальный рост преантральных фолликулов до стадии малых антральных диаметром 1–2 мм (около 65 дней), выбор когорты (группы) малых антральных фолликулов, их рост, селекцию и созревание доминантного фолликула (около 20 дней). Таким образом, фолликулогенез не ограничивается одним яичниковым циклом и в среднем занимает от 85 до 200 дней.

http://www.art-med.ru/articles/list/art109http://www.mcrm.ru/encyclopedia/articles/vse-o-besplodii/regulyatsiya-funktsiy-reproduktivnoy-sistemy/http://cyberpedia.su/8xd093.htmlhttp://studfile.net/preview/5968915/http://med-tutorial.ru/m-lib/b/book/3444650975/146

Давайте вместе будем делать материал еще популярнее, и после его прочтения сделаем репост в удобную для Вас социальную сеть

.

Оцените статью
Помогаем при ведении беременности советом — есть вопросы? Задавайте